Апластическая анемия — причины, диагностика и клинические рекомендации

В гематологическом отделении нашей клиники работают несколько кандидатов, докторов и профессоров медицинских наук с более чем 25-летним опытом работы. Кроме того, вы можете позвонить нашим операторам или записаться на прием онлайн. Специалисты с высокой квалификацией работают в отделении урологии. Запишитесь на прием для проведения цистоскопии мочевого пузыря.

Публикации в СМИ

Панцитопения в периферической крови является симптомом апластической анемии, которая возникает из-за подавления кроветворной функции костного мозга.

Три типа анемии включают: врожденную (анемия Фанкони, анемия Даймонда-Блекфана) – приобретенную (в результате воздействия химических веществ, лекарств, инфекционных агентов и ионизирующего излучения) – идиопатическую (причина неизвестна).

Этиология – Приобретенная анемия — Инфекции (вирусный гепатит, инфекционный мононуклеоз, ЦМВ, парвовирус, грипп) — Лимфопролиферативные заболевания (тимома, лимфома, хронический лимфобластный лейкоз) — Ионизирующее излучение — Токсины и химические вещества (бензол, инсектициды, соединения свинца и т.д.) — Врожденная анемия (анемия Фанкони) — Лекарства, такие как цитостатики, препараты на основе золота, НПВС, противосудорожные препараты, антибиотики. Лекарства, такие как цитостатики, препараты на основе золота, НПВС, противосудорожные средства, антибиотики. Врожденная анемия (анемия Фанкони) — Лекарства, такие как цитостатики, препараты на основе золота, НПВС, противосудорожные средства, антибиотики). Существует 4 группы комплемента, т.е. по крайней мере 4 гена, мутация любого из которых приводит к апластической панцитопении 4 типов (все r ) – Группа A (анемия Фанкони тип 1, *227650, 20q13. 2-q13.3, генетические аномалии FA1, FA, F, r) — Группа B (тип 2, *227660, генетическая аномалия FA2, r ) — Группа C (тип 3, *227645, 9q22.3, генетическая аномалия FACC, r ) — Группа D (тип 4, *227646, генетическая аномалия FA4, r )

Патогенез апластических анемий – Внутренний дефект стволовых кроветворных клеток – Иммунный ответ на кроветворную ткань – Нарушение функции стромальной поддержки в костном мозге

Клиническая картина

– Характерные признаки апластической анемии — Общие признаки (одышка, бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия, слабость, систолический шум в верхушке сердца, потеря веса) — Частое присоединение инфекционно-воспалительных и гнойно-некротических процессов различной локализации вследствие лейкопении (нейтропении) — Геморрагический синдром: крупные и мелкие кровоизлияния (в том числе в сетчатке глаза.) В том числе в сетчатке), кровотечения различной локализации (меноррагии, мелена, носовые кровотечения), обусловленные тромбоцитопенией. Особенности у детей – Преобладающий возраст 14-16 лет – Анемии обычно предшествует предшествующее инфекционное заболевание (ветрянка, краснуха, вирусный гепатит) – Заболевание развивается очень быстро – В 70% случаев при лечении циклоспорином удается достичь полной клинической и гематологической ремиссии.

– Анемия Фанкони. Существует 2 типа: классический (тип I) — низкий рост — микроцефалия — деформации скелета (отсутствие или гипоплазия первой пястной или лучевой кости) — аномалии почек и сердца — гипоспадия — гиперпигментация кожи — глухота – тип 2 характеризуется небольшими аномалиями развития.

– Врожденная апластическая анемия (синдром Даймонда-Блэкфана) является аллельным вариантом анемии Фанкони (*205900, r ). Она отличается от анемии Фанкони ранним началом (обычно в первые месяцы жизни), отсутствием нейтропении и тромбоцитопении.

Читайте также:
Виды дерматитов — признаки и проявления, диагностика и лечение

Различают легкую (гранулоциты < 1,5 ´ 10 9 /л, тромбоциты 100 ´ 10 9 /л, мегакариоциты < 80 ´ 10 9 /л) и тяжелую (гранулоциты периферической крови < 0,5 ´ 10 9 /л, тромбоциты < 20 ´ 10 9 /л; костная ткань с более чем 60 % фиброзной ткани).

L АБОРТИВНЫЕ ТЕСТЫ.

– Приобретенная анемия — Панцитопения — Нормохромные эритроциты — Длительное время кровотечения — Сильное снижение ретикулоцитов (арегенеративная анемия) — Повышение концентрации железа в сыворотке крови (вследствие гемотрансфузий) — Нормальные значения общей железосвязывающей способности сыворотки крови — Концентрация эритропоэтина в сыворотке крови обычно повышается пропорционально степени анемии — Нарушение показателей функции печени.

– Анемия Фанкони — Макроцитоз (в отличие от приобретенной апластической анемии) — Повышенный HbF — Отсутствие выраженной панцитопении до 3-8 лет — Характерные черты: хромосомный дефицит, дефекты репарации, повышенная чувствительность хромосом к диэпоксибутану, митомицину и УФ-лучам.

Анемия Даймонда-Блекфена: макроцитоз, ретикулоцитопения, увеличение концентрации гемоглобина.

Пункция костного мозга – Увеличение запасов железа – Снижение количества клеток – Снижение количества мегакариоцитов – Снижение количества эритроидных предшественников – Замещение нормальной гематопоэтической ткани жировой и фиброзной тканью – Анемия Фанкони – Пункция костного мозга обычно не выявляет никаких изменений.

Инструментальные исследования – КТ области тимуса при подозрении на тимому – Рентгеновское исследование костей предплечья (возможные аномалии лучевой кости) и больших пальцев (конституциональная анемия) – Ультразвуковое исследование почек.

Дифференциальный диагноз – транзиторная эритробластопения у детей – миелодиспластический синдром – пароксизмальная ночная гемоглобинурия – острый лейкоз – волосатоклеточный лейкоз – СКВ – диссеминированная инфекция – гиперспленизм – анемия при гипотиреозе, гипофизарной недостаточности и заболеваниях печени.

ЛЕЧЕНИЕ

Тактика ведения – стационарное лечение в гематологическом отделении. В случае нейтропении показана изоляция для предотвращения возможных инфекций – Исключение причинных факторов – Исследование HLA пациентов и родственников.

Трансплантация костного мозга для пациентов с тяжелой апластической анемией, особенно в возрасте до 30 лет – метод выбора (при наличии HLA-идентичного донора) – трансплантация от неродственного донора в случае неэффективности текущего лечения

Консервативное лечение

Антитимоцитарный глобулин при отсутствии донора для пересадки костного мозга. Для выявления гиперчувствительности сначала необходимо провести кожный тест — Препарат выбора для лечения пожилых пациентов или при отсутствии донора трансплантата костного мозга — Курсовая доза 160 мг/кг, разделенная на 4 приема, В течение первых 4 дней лечения — Необходимую дозу препарата растворяют в 500 мл 0. 9% раствора хлорида натрия и вводится внутривенно капельно в течение 4-6 часов — Развитие анафилактической реакции является абсолютным противопоказанием для дальнейшего введения препарата — Циклоспорин — Начальная доза составляет 5 мг/кг/сут перорально или 3 мг/кг внутривенно. Затем дозы корректируются в зависимости от концентрации циклоспорина в крови, определяемой ежедневно — При отсутствии эффекта в течение 120 дней препарат отменяется — Метилпреднизолон – 2 мг/кг/день внутривенно с 1 по 14 день лечения, 1 мг/кг – с 15 по 21 день — Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (напр. Начальная доза – 5 мкг/кг/день п/к до тех пор, пока количество клеток не превысит 1000/мкл — Доза удваивается при отсутствии эффекта через 14 дней — Андрогены эффективны при некоторых вариантах болезни Фанкони и приобретенной апластической анемии, но успешное лечение крайне редко. После того как пройдет 4-6 месяцев без эффекта, препараты медленно выводятся из организма.

Читайте также:
Атипическая гиперплазия эндометрия — причины возникновения, диагностика и терапия

– Поддерживающая терапия — Оксигенотерапия — Очищение слизистой полости рта и других органов — Переливание отмытых эритроцитов через лейкоцитарные фильтры; тромбоцитарной массы — Антибактериальная терапия — Гемостатики

– Осложнения лечения – Геморрагический синдром – Инфекционные осложнения – Гемосидероз при переливании крови – Сердечная недостаточность – Почечная недостаточность – Токсический гепатит – Анафилактический шок и постгерпетическая болезнь (если используется антитимоцитарный глобулин) – Развитие острого лейкоза.

Таимэктомия для лечения тимомы

Результаты лечения – Полная клиническая гематологическая ремиссия: концентрация Hb выше 110 г/л, тромбоциты выше 100 ‘ 10 9 /л, гранулоциты выше 1,5 ‘ 10 9 /л – Частичная клиническая гематологическая ремиссия: концентрация Hb 90-110 г/л, тромбоциты 30-100 ‘ 10 9 /л, гранулоциты 0,5-1,5 ‘ 10 9 /л – Минимальный гематологический ответ: уровень Hb 80-90 г/л, тромбоциты выше 10-30 ‘ 10 9 /л (без переливания).

Прогноз и течение приобретенной анемии. Течение и прогноз заболевания напрямую зависят от возраста пациента. При отсутствии своевременной и адекватной терапии 80% пациентов умирают в течение 3 месяцев с момента манифестации заболевания. С введением в клиническую практику циклоспорина шансы продлить жизнь пациента увеличились. При предположительной трансплантации костного мозга обычно рекомендуется избегать переливания крови (особенно от родственников) – анемия Фанкони. Изолированная заместительная терапия имеет выживаемость не более 4 лет. В случае успешной андрогенной терапии или трансплантации костного мозга прогноз значительно улучшается.

Синонимы: для анемии Фанкони, синдром Фанкони.

МКБ-10 – D60 Чистая приобретенная эритробластопения – D61 Другие апластические анемии

Состояние аплазии костного мозга проявляется как панцитопения и бывает врожденным или приобретенным. Дополнительная диагностическая помощь связана с фенотипическими и цитогенетическими аномалиями: панцитопения – это снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. У пациентов с нейтропенией часто наблюдается бледность и сонливость; тромбоцитопения приводит к геморрагическому диатезу. Для дифференциальной диагностики необходимо исследовать костный мозг (аплазия [часто гипоплазия] костного мозга, вытеснение ростков костного мозга бластными клетками, аутоиммунное разрушение клеток крови – синдром Эванса) – Врожденные и иногда идиопатические типы анемии являются конституциональными.

Общие сведения

Апластическая анемия (гипопластическая анемия) – это тяжелое нарушение кроветворения (часто всех его частей), сопровождающееся разнообразными анемическими и геморрагическими синдромами и инфекционными осложнениями. Ежегодно им заболевают примерно 2 человека из каждого 1 миллиона населения. Как мужчины, так и женщины страдают от этой патологии примерно с одинаковой частотой. Возрастные особенности заболеваемости достигают пика в возрасте 10-25 лет и старше 50 лет. При костномозговой анемии обычно нарушается образование всех трех типов клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), иногда – только эритроцитов. В зависимости от диагноза, апластическая анемия бывает истинной или частичной. В гематологии этот тип анемии является потенциально смертельным, от него умирают 2/3 больных.

Читайте также:
Диссеминированный туберкулез легких: пути заражения и диагностика

Апластическая анемия

Распространенность

Апластическая анемия – относительно редкое заболевание: частота встречаемости составляет 5-10 случаев на миллион людей в год.

Пациенты жалуются на нарастающую слабость, утомляемость и одышку. Может возникнуть кровотечение, чаще появляются синяки. Пациенты с анапластической анемией более склонны к инфекциям, высокой температуре и ознобу – это серьезное состояние, которое требует быстрого медицинского наблюдения и лечения.

Наиболее частые симптомы:

  • Общая слабость;
  • Быстрая утомляемость;
  • Одышка в покое и при нагрузке;
  • Частое сердцебиение;
  • Аритмичное сердцебиение;
  • Бледность кожи;
  • Кровотечение из ран;
  • Синяки;
  • Кровотечение из носа;
  • Кровоточивость десен;
  • Общие инфекции;
  • Лихорадка;
  • Головная боль

Апластическая анемия

Апластическая анемия

Апластическая анемия: осложнения

В результате апластической анемии без лечения могут развиться следующие осложнения:

  • Инфекционные заболевания;
  • Кровоизлияние в мозг;
  • Анемическая кома;
  • Тяжелые кровоизлияния.

Анемии

Информация в этой главе не должна использоваться для самодиагностики или самолечения. В случае боли или другого обострения диагностические исследования должен назначать только врач. Вам следует обратиться к своему врачу для постановки диагноза и назначения соответствующего лечения.

Анемия: причины, симптомы, диагноз и лечение

Определение

При анемии происходит снижение снабжения тканей организма кислородом в результате уменьшения количества гемоглобина и/или эритроцитов в единице объема крови.

Симптомы анемии включают низкий уровень гемоглобина от 130 до 115 г/л у мужчин и 115 г/л у женщин. При диагностике анемии учитывается возраст ребенка.

Анемия возникает при различных заболеваниях (язвы и полипы ЖКТ, хронические заболевания почек, рак, инфекционные заболевания, глистные инвазии и т.д.). Чем ниже уровень гемоглобина, тем тяжелее анемия.

Анемия.jpg

Причины появления анемии

Анемия может возникнуть в результате нарушения образования эритроцитов, повышенного их разрушения или потери эритроцитов с кровью.

Установлено, что наиболее распространенной анемией является анемия после кровопотери (хронической или острой). Острая кровопотеря – это кровопотеря объемом более 500-700 мл (у взрослых), которая происходит в течение короткого промежутка времени. Кровопотеря может быть видимой (кровотечение из ран, кровавая рвота, маточное, носовое кровотечение) и изначально скрытой (кровотечение в кишечник, брюшную и/или плевральную полость, большие гематомы).

Хроническая кровопотеря возникает в результате небольших, но длительных кровопотерь (обильные и длительные менструации, язвы, опухоли, геморрой, процедуры гемодиализа и т.д.) Со временем небольшие кровопотери приводят к истощению запасов железа в организме, когда количество железа, которое организм теряет, превышает количество железа, получаемого с пищей. В результате дефицита железа нарушается синтез гемоглобина.

Читайте также:
Алопеция — симптомы, диагностика, терапия и профилактика

Эритроцит.jpg

Выйдя из костного мозга, каждый зрелый эритроцит несет “набор”, содержащий 250-500 миллионов молекул гемоглобина. Молекула гемоглобина состоит из белковой части (четырех субъединиц глобина) и небелковой железосодержащей группы (гема). Гемоглобин – это белок, который переносит кислород от легких к тканям и углекислый газ от тканей к легким. Продолжительность жизни эритроцита составляет 120 дней.

Кислород и гемоглобин.jpg

Из-за снижения всасывания железа дефицит железа может возникать при различных заболеваниях двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника (энтериты, опухоли, состояния после хирургических вмешательств в этой части кишечника). Состояния, вызывающие снижение уровня железосодержащих белков крови (нефротический синдром, нарушение функции печени, синдром нарушенного всасывания, недоедание), также могут привести к снижению уровня железа.

Железодефицитная анемия, связанная с исходным дефицитом железа (дефицит железа у матери во время беременности), наблюдается у новорожденных и младенцев.

Анемия возникает в результате нарушения процессов кроветворения:

  • Недостаточное поступление или нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте компонентов, необходимых для образования эритроцитов (витамин В6, витамин В12, фолиевая кислота и т.д.);
  • Повреждение клеток костного мозга – предшественников эритроцитов – токсичными веществами, ионизирующим излучением. );
  • Повреждение клеток костного мозга – предшественников эритроцитов – токсичными веществами, ионизирующим излучением;
  • Образование вторичных очагов опухолевых клеток в костном мозге (метастазы);
  • Нарушение синтеза небелковой части гемоглобина (гема) и накопление его токсичных продуктов;

В наследственных гемолитических анемиях участвуют генетические дефекты (нарушения активности ферментов эритроцитов, дисрегуляция синтеза гемоглобина или структуры мембран).

Гемолитическая анемия вызывается разрушением эритроцитов антителами, механическим и химическим повреждением эритроцитов, недостатком витаминов, а также разрушением паразитами.

Классификация анемии

1. Анемия, связанная с кровопотерей:

  • острые,
  • хронические.
  • Анемия вследствие нарушения образования гемоглобина
  • Анемия вследствие нарушения синтеза ДНК и РНК
  • Анемия вследствие нарушения пролиферации эритроцитов
  • Анемия вследствие нарушения пролиферации (размножения) клеток костного мозга
  • Наследственная гемолитическая анемия
  • Приобретённая гемолитическая анемия

Существуют общие (неспецифические) проявления анемии и специфические признаки анемии определенного типа.

К неспецифическим признакам анемии относятся бледность кожи, слабость, усталость, сонливость, головокружение, обморок, шум в ушах, мелькание “мушек” в глазах, одышка, сердцебиение, учащенный пульс и т.д.

Отсутствие этих признаков не исключает наличия анемии, так как клиническая картина может стать смазанной при легкой и умеренной формах заболевания, а также при медленном его прогрессировании.

Клиническими признаками дефицита железа являются сухость кожи, потеря целостности эпидермиса, ломкость ногтей и волос, язвы и трещины в уголках рта и мышечная слабость. Может наблюдаться ощущение жжения на языке, извращение вкуса в виде непреодолимого желания есть мел, зубную пасту, землю, сырую кашу, сырое мясо и пристрастие к определенным запахам (ацетон, бензин).

Дефицит витамина В12 может также проявляться в виде поражения желудочно-кишечного тракта (атрофический гастрит) и неврологических симптомов (парестезии, нарушения чувствительности, онемение конечностей). При крайне тяжелой форме заболевания могут наблюдаться психические расстройства, бред, галлюцинации, приобретенное слабоумие и т.д.

Читайте также:
Кефалогематома при рождении — почему образуется и как распознать, диагностика, последствия и осложнения

Клиническая картина дефицита фолиевой кислоты очень похожа на картину дефицита витамина B12, но фолатдефицитные состояния не имеют неврологических симптомов и редко сопровождаются воспалением языка. Дефицит фолиевой кислоты приводит к обострению шизофрении и увеличению частоты и тяжести эпилептических припадков.

Желтушность кожи и слизистых оболочек – обычные признаки и симптомы гемолитической анемии, а также отек селезенки и склонность к образованию камней в желчных протоках.

Гемолитический криз может привести к тяжелой анемии, желтухе, ухудшению общего состояния, тошноте, рвоте, спутанности сознания, судорогам и острой почечной недостаточности.

При апластической анемии, которая вызвана торможением пролиферации клеток костного мозга, возникают кровотечения (в основном в области бедер, голеней и живота, а в местах инъекций образуются гематомы). Часто диагностируются бронхит и пневмония.

Диагностика анемии

Анемия может возникать под влиянием самых разнообразных факторов. Чаще всего встречаются дефицитные анемии (железодефицитные, B12-дефицитные, фолиеводефицитные и др.).

Данные истории болезни, такие как возраст, профессиональный риск, диетические привычки, сопутствующие заболевания, прием лекарств, наследственность и т.д., важны для определения причины анемии. Не менее важен осмотр: изменение цвета и состояния кожи, увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки, поражение нервной системы.

Чтобы диагностировать анемию, обычно проводят следующие анализы:

    клинический анализ крови: определение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, величины гематокрита и эритроцитарных индексов (MCV, RDW, MCH, MCHC), лейкоцитарной формулы и СОЭ (с микроскопией мазка крови при наличии патологических сдвигов);

Один из важнейших лабораторных тестов для количественной и качественной оценки всех классов клеток крови. Включает цитологическое исследование мазка крови для подсчета процентного содержания белых клеток и определения скорости оседания эритроцитов.

Что провоцирует / Причины Апластической анемии:

В принципе, существует три механизма развития апластической анемии: уменьшение количества стволовых клеток; нарушение микроокружения, приводящее к изменению функции стволовых клеток; и внешние гуморальные или клеточные воздействия, в основном иммунные.

Ионизирующее излучение может вызвать апластическую анемию, которая явно зависит от дозы. Наблюдается гибель стволовых клеток.

Кроме того, механизм развития аплазии после вирусной инфекции недостаточно изучен. Гепатит А или тип гепатита, который не является ни А, ни В, чаще вызывает аплазию. Были описаны случаи аплазии после инфекционного мононуклеоза и 2 случая трансплантации костного мозга у однояйцевых близнецов с аплазией после гепатита. В одном случае трансплантация прошла успешно, но костный мозг в другом случае не прижился. Потребовалась подготовка циклофосфаном, после чего трансплантация прошла успешно. Это не дает ответа на вопрос, воздействует ли вирус непосредственно на стволовую клетку или существует гетероиммунный механизм аплазии (антитела против вируса, фиксированные на стволовой клетке, вызывают гибель стволовой клетки).

Участие стволовых клеток в развитии апластической анемии подтверждается эффективностью трансплантации костного мозга от однояйцевых близнецов и HLA-родственных братьев и сестер.

Читайте также:
Диагностическая лапароскопия брюшной полости — подготовка и осложнения

Об иммуноопосредованной природе апластической анемии у нескольких пациентов свидетельствует невозможность трансплантации костного мозга от однояйцевого близнеца без предварительной иммуносупрессии.

Апластическая анемия

Апластическая анемия (АА) – это заболевание, характеризующееся панцитопенией, гипоцеллюлярным костным мозгом при отсутствии аномальных клеток или фиброзом костного мозга. Апластическая анемия была впервые описана в 1888 году Паулем Эрлихом у молодой беременной женщины, умершей от тяжелой анемии и нейтропении, вскрытие которой показало, что интерстициальное пространство костного мозга было замещено жировой тканью, т.е. гемопоэз не происходил. Термин “апластическая анемия” был введен французским гематологом А. М. Шоффаром в 1904 году и использовался стохастически. Хотя АА не является распространенным заболеванием, трагичность отдельных случаев и их фатальные последствия вызывают значительный интерес (1, 3, 4).

АА может быть наследственным или приобретенным. Несколько редких врожденных заболеваний, включая анемию Фанкони, синдром Швахмана-Даймонда и дискератоз конгенита, характеризуются преимущественно апластическим типом гемопоэза (2).

С 20 века существует обширная литература о различных химических веществах и лекарствах, вызывающих это заболевание; известно влияние бензола на показатели крови, а также случаи апластической анемии после приема хлорамфеникола. Хлорамфеникол – хорошо известный препарат, который, как было показано, является фактором развития апластической анемии. Хотя этот препарат оказывает прямое миелосупрессивное действие в очень высоких дозах благодаря своему воздействию на митохондриальную ДНК, частота возникновения апластической анемии носит идиосинкразический характер, вероятно, связанный с наследственной чувствительностью к токсичным нитрозосодержащим промежуточным соединениям. Риск развития апластической анемии у пациентов, получающих лечение хлорамфениколом, составляет приблизительно 1 к 20 000, что в 25 раз выше, чем в общей популяции. Хотя его использование в качестве антибиотика прекращено в промышленно развитых странах, до сих пор имеются сообщения о смертельных случаях апластической анемии при местном или системном применении.

Существуют некоторые препараты, которые также могут вызывать цитопении и агранулоцитозы, которые обычно обратимы и проходят после прекращения воздействия. Поскольку эти обратимые реакции не коррелируют с риском развития апластической анемии, на компонент рутинного анализа крови для диагностики этого заболевания нельзя полагаться для его точного выявления [1].

Исследования in vitro и данные клинических наблюдений позволили сделать вывод, что цитотоксическая атака Т-клеток на CD34+ клетки и стволовые клетки крови (СКК) является причиной большинства случаев приобретенной апластической анемии. Иммунологическое повреждение клеток костного мозга после аплазии костного мозга, вызванной лекарствами, вирусами или токсинами, может быть результатом индукции неоантигенов, которые вызывают вторичную Т-опосредованную атаку на гематопоэтические клетки. Спонтанное или вызванное митогеном увеличение выработки мононуклеарами интерферона-γ, IL-2 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) подавляет дифференцировку гемопоэтических клеток [1]. Секреция интерферона-γ является результатом регуляции транскрипционного фактора T-bet и апоптоза CD34+ клеток, частично опосредованного FAS-зависимым путем [3].

Читайте также:
Дисплазия шейки матки — причины возникновения, симптомы, диагностика и лечение

В ранних лабораторных экспериментах удаление лимфоцитов из апластического костного мозга увеличивало количество колоний клеток в культуре ткани, а их введение в нормальный костный мозг подавляло кроветворение in vitro. Эти клетки были идентифицированы путем иммунофенотипирования как активированные цитотоксические CD8+ Т-клетки, экспрессирующие цитокины Th1, в частности γ-интерферон. Для того чтобы определить CD8-клетки непосредственно в крови, выполните следующие действия:

  • Проточная цитометрия Т-клеточного рецептора (TCR)
  • Спектральный анализ области, определяющей комплемент (CDR2)
  • Секвенирование области CDR3 для определения молекулярноголона.

Кроме того, снижение количества регуляторных Т-клеток (CD4+, CD25+, FoxP3+) способствует увеличению аутореактивной популяции CD8+ CD28- Т-клеток, которые индуцируют апоптоз аутологичных кроветворных клеток. Т-регуляторные клетки – это компоненты иммунной системы, которые подавляют иммунные ответы других клеток, а также играют роль в предотвращении аутоиммунных реакций [2].

АА может быть результатом метаболической или иммунологической предрасположенности (полиморфизмы генов) у предрасположенных лиц. При аплазии костного мозга, вызванной фенилбутазоном, наблюдается задержка окисления и клиренса соответствующего соединения, ацетанилида, по сравнению с нормальным контролем, что позволяет предположить избыточное накопление этого соединения как потенциальный механизм запуска аплазии.

У пациентов с приобретенной и наследственной апластической анемией (дискератоз Фанкони и врожденный дискератоз) нарушена репарация теломер. Одной из характерных особенностей лейкоцитов при апластической анемии является укорочение теломер, причиной которого, как предполагалось, является истощение стволовых клеток. Однако анализ наследования в больших родословных показал, что Х-сцепленная форма врожденного дискератоза вызвана мутациями в DKC1 (dyskeratosis congenita 1); выявление мутаций в TERC (Telomerase RNA Component) у пациентов с аутосомно-доминантным наследованием помогло определить генетическую основу укорочения теломер [3].

Шаблон РНК, кодируемый TERC, играет центральную роль в восстановлении структуры РНК, теломераза, которая является обратной транскриптазой, кодируемой TERT (теломеразная обратная транскриптаза), удлиняет нуклеотидную последовательность; другие белки, включая дискерин, кодируемый DKC1, связаны с восстановлением теломер. Систематические исследования ДНК выявили мутации в TERC и TERT у некоторых пациентов с приобретенной апластической анемией. У членов семьи с этой мутацией, несмотря на нормальные или почти нормальные показатели крови, снижено количество клеток CD34, низкий уровень образования гемопоэтических колоний, повышенный уровень гемопоэтических факторов роста, гипоцеллюлярные участки в костном мозге и, конечно, короткие теломеры. Клиническое проявление этих аномалий произошло позже, чем при типичном дискератозе, и не привело к характерным физическим отклонениям. Некоторые из пациентов с синдромом Швахмана-Бодиана-Даймонда также имеют мутации в гене SBDS.

АА может возникать или, по-видимому, развиваться вместе с другими гематологическими заболеваниями, характеризующимися пролиферацией определенных клеточных клонов, такими как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH) или миелодиспластический синдром (MDS). Наличие небольшого количества клонов также создает проблемы в диагностике апластической анемии, даже при использовании высокочувствительных методов диагностики, таких как фенотипический анализ (проточная цитометрия в случае PNH) или цитогенетический анализ (флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) в случае MDS). (1, 2).

Читайте также:
Лапаротомия диагностическая или лечебная в гинекологии и общей хирургии

Более половины всех пациентов с АА имеют клон клеток PIG, которые можно обнаружить с помощью проточной цитометрии, поскольку у них отсутствуют мембранные белки, связанные с якорным гликозилфосфатидилинозитолом. Мутация в гене PIG-A в стволовой клетке нарушает синтез гликозилфосфоинозитола (GPI) и поэтому вызывает отсутствие экспрессии связанных с GPI белков на поверхности потомственных эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (CD14, CD16 и CD24 для лейкоцитов, CD55 и CD59 для эритроцитов). Большинство колоний этих клеточных клонов небольшие и не приводят к клиническим проявлениям гемолиза или тромбоза, но разрушение костного мозга может преобладать при ПНГ (“апластическая анемия/синдром ПНГ”). Имеются данные, что при ПНГ значительное уменьшение количества белков на поверхности мутантного клона позволяет ему “убежать” и выжить. Более того, ассоциация HLA-DR29 с клоном PNH, по-видимому, позволяет им оставаться невосприимчивыми к атаке и может служить предиктором неспособности ответить на иммуносупрессивную терапию. Однако существует мало конкретных экспериментальных доказательств различий в дифференциации типов иммунного ответа или восприимчивости клонов ПНГ по сравнению с фенотипически нормальными популяциями клеток-мишеней.

Конечным результатом иммуноопосредованного повреждения костного мозга является снижение образования клеток крови в костном мозге. Количество CD34+ клеток и их производных значительно снижено у пациентов с апластической анемией (2).

Опухоли лимфоузлов, печени и селезенки клинически не связаны с АА. Основным проявлением заболевания является панцитопения, характеризующаяся снижением содержания всех элементов в клиническом анализе крови. На ранних стадиях может наблюдаться типичная цитопения, чаще тромбоцитопения. Может наблюдаться моноцитопения, что требует дифференциальной диагностики с волосатоклеточным лейкозом. АА сопровождается снижением ретикулоцитарного индекса, относительное число ретикулоцитов обычно составляет менее 1% и может быть нулевым, абсолютное число ретикулоцитов составляет менее 40 000 в мкл (40×10 9 /л), несмотря на высокий уровень эритропоэтина; анизоцитоз и пойкилоцитоз отсутствуют. Эти изменения периферической крови сопровождаются гипоцеллюлярностью костного мозга, без раковых клеток или фиброза. Мазки крови должны быть тщательно исследованы, чтобы исключить возможность наличия диспластических клеток. АА может вызвать повышение фетального гемоглобина: у детей с этим может потребоваться исключение миелопролиферативных миелодиспластических синдромов, таких как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз или другие подтипы МДС [3, 4].

Диагностические критерии анонимных алкоголиков:

  • концентрация гемоглобина (Hb) < 100 г/л;
  • количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л;
  • количество нейтрофилов < 1–5×10 9 /л;
  • содержание ретикулоцитов < 60 × 10 9 /л;
  • фрагменты костного мозга в аспирате — гипоцеллюлярные с жировым замещением;
  • отсутствие диспластических мегакариоцитов и бластных форм; их присутствие указывает на гипопластическую МДС либо эволюцию лейкемии

AA подразделяется на :

  • Нетяжелую: отсутствие признаков тяжелой АА [4].
  • Тяжелую: клеточность костного мозга < 25 % (или 25–50 % с < 30 % остаточных гемопоэтических клеток) + по меньшей мере 2 критерия из 3:
    — количество нейтрофилов < 0–5×10 9 /л;
    — число тромбоцитов < 20×10 9 /л;
    — количество ретикулоцитов < 20×10 9 /л.
  • Очень тяжелую: те же признаки, что и при тяжелой, но количество нейтрофилов < 0–2×10 9 /л;
Читайте также:
Диагностика и лечение флюороза зубов

Основным методом диагностики этого заболевания является трепанобиопсия. Аспират костного мозга при АА обычно содержит трабекулы с пустыми, заполненными жиром межтрабекулярными пространствами и небольшим количеством кроветворных клеток. Могут присутствовать единичные лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги или тучные клетки [1].

Слева – апластическая анемия, справа – норма.

Цитогенетический анализ может быть затруднен из-за низкой клеточности материала: для получения достаточного количества клеток может потребоваться несколько аспиратов. Обнаружение клональных цитогенетических аномалий при апластической анемии свидетельствует о наличии миелоидного заболевания. Переход на более новые методы, такие как сравнительная геномная гибридизация (CGH), позволяет обнаружить анеуплоидии, делеции, дупликации и/или амплификации любого локуса.

Лучшим доказательством того, что иммунный механизм играет важную роль в патофизиологии АА, является положительный ответ на иммуносупрессивную терапию у пациентов с апластической анемией: у большинства пациентов наблюдается гематологическое улучшение после преходящего уничтожения Т-лимфоцитов антитимоцитарным глобулином (АТГ), а в случае рецидива сохраняется и ответ на АТГ. С развитием иммуносупрессивной терапии, от ранних попыток лечения кортикостероидами до использования агрессивных препаратов, таких как циклофосфамид в высоких дозах, появилось больше сообщений о благоприятных исходах лечения, и иммунологический механизм был признан ведущим. Влияние различных генетических факторов, микроокружения и индивидуальных особенностей иммунного статуса пациента, вероятно, объясняет вариации клинической картины и ответа на лечение (1).

Терапия проводится с помощью следующих препаратов и методик:

  • Антитимоцитарный глобулин (antithymocyte globulin, ATG), получаемый путем иммунизации животных (лошади или кролика) человеческими лимфоцитами; при монотерапии ATG клиническое улучшение наблюдается в 50–60 % случаев. Обычно для улучшения результата его назначают в комбинации с циклоспорином. Также на короткий срок назначаются кортикостероиды для снижения вероятности аллергической реакции и развития сывороточной болезни (лихорадка, сыпь и суставные боли), что может произойти приблизительно через 7 дней после введения ATG.
    Количество тромбоцитов должно поддерживаться на уровне выше 10×10^9/л (по возможности — выше 20–30×10 9 /л). При отсутствии ответа на ATG через 4 месяца может быть начат второй курс того же или другого препарата. В целом на комбинацию ATG и циклоспорина положительно реагирует до 80 % пациентов;
  • Циклоспорин показывает высокую эффективность в сочетании с ALG, но у пожилых людей иногда может использоваться и в виде монотерапии;
  • Алемтузумаб (антитело против антигена CD52 лимфоцитов) показал эффективность примерно у 50 % пациентов (в небольших исследованиях), и обычно используется только при неэффективности ATG;
  • Элтромбопаг (Eltrombopag) стимулирует образование тромбоцитов, а также может привести к увеличению количества эритроцитов и нейтрофилов;
  • Трансплантация стволовых клеток (ТСК). Проведение аллогенной ТСК у отдельных пациентов подразумевает возможность полного выздоровления. Кондиционирование проводится с циклофосфамидом без облучения, для снижения риска неприживления трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» используется циклоспорин. Сравнительный анализ эффектов ТСК и иммуносупрессивной терапии у лиц с апластической анемией до сих пор остается предметом дискуссий. Как правило, ТСК применяется у пациентов с тяжелой апластической анемией в возрасте менее 35 лет и имеющимся HLA-совместимым донором. У отдельных пациентов в возрасте старше 40 лет возможно применение ТСК с использованием немиелоаблативных режимов, но в основном у пациентов старшего возраста и лиц с меньшей тяжестью заболевания в первую очередь проводится иммуносупрессия;
  • Гемопоэтические факторы роста. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) может вызывать незначительный ответ, но обычно не приводит к стойкому улучшению. Другие факторы роста не показали свою эффективность [2, 3, 4].
  • Иммуносупрессивная терапия 1 линии — это сочетание лошадиного ATG и циклоспорина для пациентов с нетяжелой АА, тяжелых или очень тяжелых пациентов с АА, у которых отсутствует подходящий родственный донор, а также тяжелых или очень тяжелых пациентов с АА старше 35–50 лет. Второй курс ATG может быть проведен после отсутствия ответа на первый курс или после рецидива после первого курса. При отсутствии ответа на второй курс АА считается рефрактерной и проводится альтернативная терапия при помощи алемтузумаба, элтромбопага или ТСК.
Читайте также:
Анафилактический шок — оказание неотложной помощи, диагностика и терапия

Также необходимо поддерживающее лечение в виде гемотрансфузии. Единого показателя концентрации гемоглобина не существует, и он должен определяться индивидуально. Фенотипы Rh и Kell должны быть приняты во внимание для снижения риска иммунизации. Профилактическое переливание тромбоцитов следует проводить пациентам с АА, которые находятся на активном лечении и в стабильном состоянии и имеют пороговую концентрацию тромбоцитов 10×10 9 /л. У пациентов с факторами риска кровотечения количество тромбоцитов должно составлять 20×10 9 /л. Регулярное профилактическое переливание тромбоцитов не рекомендуется у стабильных пациентов с ОА, не получающих активного лечения. Пациенты с апластической анемией испытывают перегрузку тканевым железом, если им регулярно переливают эритроциты. Сывороточный ферритин остается наиболее часто используемым показателем для оценки перегрузки железом. Магнитно-резонансная томография позволяет количественно определить уровень железа и является хорошим дополнением к лабораторным методам мониторинга (4).

Содержание железа в сыворотке крови повышено у большинства пациентов, насыщение трансферрина приближается к 100%. Феррокинетические исследования с радиоактивным железом показывают увеличение времени клиренса железа в плазме и снижение количества железа, включенного в эритроциты. Срок жизни эритроцитов, измеренный с помощью радиоактивного хрома, в большинстве случаев укорачивается, реже – нормализуется. Иногда уровень гемоглобина у плода повышен. Тест на совокупную гемагглютинацию обычно положительный. IgG обнаруживается на поверхности эритроцитов. Необходимо исключить наличие аллоантител на поверхности недавно перелитых эритроцитов.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: