Адреногенитальный синдром у детей — тип наследования, признаки, диагностика и терапия

Группа наследственных энзимопатий известна как врожденная дисфункция коры надпочечников (также известная как адреногенитальный синдром у детей). Все энзимопатии вызваны генетическими дефектами фермента, участвующего в биосинтезе стероидов.

Адреногенитальный синдром: симптомы, лечение

Какая связь между недостатком гормона, контролирующего углеводный обмен и опосредующего реакцию на стресс, и многочисленными нарушениями полового развития? Самым непосредственным образом. Одним из примеров является так называемый адреногенитальный синдром у детей и взрослых. Это довольно редкое наследственное заболевание поражает представителей обоих полов (в среднем один на пять-шесть тысяч) и уже в молодом возрасте проявляет свои характерные симптомы.

Как она характеризуется? Кора надпочечников – важные “игроки” на “сцене” метаболизма, роста, развития, адаптации к изменяющимся условиям и т.д. – не снабжает организм нужным количеством химических регуляторов и помощников этих процессов – кортизола и, в некоторых случаях, альдостерона. – не обеспечивают организм нужным количеством химических регуляторов и облегчителей этих процессов – кортизола и, в некоторых случаях, альдостерона. Почему? Потому что существует врожденное нарушение в образовании ферментов, необходимых для синтеза этих гормонов.

Поэтому, чтобы компенсировать эти недостатки, организм запускает ряд взаимодействий между различными органами, которые имеют патологические последствия. Более конкретно:

  • Недостаток гормонов провоцирует мозговые структуры (точнее, гипоталамо-гипофизарную систему) вырабатывать фактор, который побуждает кору надпочечников наверстывать упущенное;
  • В ответ на этот недвусмысленный стимул надпочечники пытаются выполнить приказ и увеличить количество работающих клеток (так называемые “надпочечники”). Но поскольку необходимых ферментов все еще не хватает, производство кортизола (и в некоторых случаях альдостерона) не становится нормальным;
  • Но без необходимости (на основе изначально нормального производства половых стероидов) производить вещества с потенциалом половых гормонов – андрогены (уже до рождения!);
  • Избыток половых гормонов вызывает всевозможные эффекты в организме;
  • В то время как недостаток кортизола (и в некоторых случаях альдостерона) все еще преобладает и провоцирует мозг на дальнейшую стимуляцию работы коры надпочечников.

Формы врожденного адреногенитального синдрома определяются тем, какого фермента (или ферментов) не хватает организму (и в какой степени). И, следовательно, какой гормон (гормоны) является (являются) дефицитным. Наиболее часто диагностируемой формой является так называемая мужская форма. В самом названии (переводится как “мачо”) кроется набор симптомов, связанных с ним: наличие вторичных мужских признаков у девочек и преждевременное увеличение признаков сильного пола у мальчиков. В остальном заболевание в этой форме протекает вполне доброкачественно (так называемая компенсированная форма), так как фермент нарушен лишь частично и, при своевременном обнаружении, может быть легко скорректирован.

Читайте также:
Атипическая гиперплазия эндометрия — причины возникновения, диагностика и терапия

Две другие (редкие) формы, гипертоническая и соляртерит, являются более серьезными. Без ранней диагностики дети подвергаются высокому риску смерти от сердечной или почечной недостаточности или кровоизлияния в мозг.

Общие сведения

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция (гипертрофия) надпочечников, является наиболее распространенным наследственным заболеванием. Распространенность варьируется в зависимости от национальности. Классические варианты AHS у европеоидов встречаются с частотой 1:14 000 младенцев, а у инуитов Аляски – 1:282.

Заболеваемость значительно выше среди евреев. Например, неклассическая форма адреногенитального расстройства встречается у 19% евреев-ашкенази. Это заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения ребенка с синдромом, если оба родителя являются носителями аномального гена, составляет 25%, а если носитель и пациент состоят в браке, то вероятность составляет 75%. Если у одного из родителей нормальная ДНК, у детей не будет клинических проявлений синдрома. Если оба родителя больны СДВ, у ребенка также будет это заболевание.

Адреногенитальный синдром

Механизм развития генитального синдрома

При этом заболевании гормоны надпочечников не могут вырабатываться из-за недостатка ферментов, участвующих в биологических процессах. Снижение их концентрации является сигналом для мозга “включить” надпочечники, которые должны синтезировать кортизол и альдостерон. Однако в этом случае сбалансировать гормоны невозможно из-за генетических дефектов.

В результате концентрация адренокортикотропного гормона и 17-кетостероидов, “сырья” для синтеза гормонов надпочечников, повышается, а концентрация конечных гормональных веществ снижается. Это приводит к выработке большого количества мужских половых гормонов, андрогенов, которые придают девочкам и женщинам мужские черты и вызывают проблемы в развитии и функционировании репродуктивных органов представителей сильного пола.

Плохо функционирующие надпочечники оказывают негативное влияние на весь организм. Пациенты испытывают скачки давления и потерю соли. Все это вызывает серьезные нарушения в работе внутренних органов.

В раннем детстве тяжелые формы заболевания могут привести к смерти. В легких случаях болезнь может не проявляться до полового созревания или протекать латентно, обнаруживаясь только при обследовании на предмет бесплодия или половой дисфункции.

Распространенность заболевания

Распространенность AHS варьируется в зависимости от национальности. Среди европеоидов классические варианты врожденной гипоплазии надпочечников встречаются в одном случае на 14000 новорожденных (1 на 9800 в Швеции, 1 на 11000 в США). В Японии заболеваемость составляет 1 на 18000 новорожденных. В изолированных популяциях заболеваемость АГС в 5-10 раз выше, чем в среднем по стране. Например, распространенность классических вариантов заболевания среди инуитов Аляски составляет примерно один случай на 282 новорожденных.

Читайте также:
Гиперандрогения — симптомы, диагностика и методы терапии

Врожденная гиперплазия надпочечников очень разнообразна по своим клиническим проявлениям. Выделяют две классические формы заболевания:

  • сольтеряющая;
  • простая вирильная форма.

Сольтеряющая форма характеризуется полным отсутствием фермента, что проявляется нарушением солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). В процесс заболевания вовлечена почечно-достероновая система. Симптомы появляются в первые несколько дней после рождения. Адреногенитальный синдром у новорожденных с надпочечниковой недостаточностью (дефицит альдостерона и кортизона) сопровождается следующими признаками

  • Рефлюкс;
  • Рвота;
  • Нарушение периферического кровообращения;
  • Снижение веса;
  • Сонливость.

Результатом обезвоживания является жажда, которая сопровождается активным сосанием. Симптомы обычно появляются на второй или третьей неделе после рождения. На дефицит глюкокортикоидов указывает прогрессирующая гиперпигментация.

Андрогенитальный синдром

Надпочечниковая недостаточность сопровождается признаками обезвоживания и нарушения кровообращения.

При биохимическом исследовании крови отмечается гипонатриемия (недостаток натрия), гиперкалиемия (избыток калия), ацидоз (закисление). В случае избытка андрогенов с ранних стадий внутриутробного развития у новорожденных девочек наблюдается женский псевдогермафродитизм. Эти изменения варьируются от обычной гипертрофии клитора до полной вирилизации наружных половых органов (пенильный клитор с расширением уретрального отверстия до головки).

У мальчиков увеличенный половой член с гиперпигментацией мошонки. При отсутствии адекватного лечения вирилизация быстро прогрессирует в послеродовой период. Зоны роста костей закрываются преждевременно, что приводит к задержке роста у взрослых пациентов. У девочек отсутствие лечения приводит к первичной аменорее из-за подавления гипофизарно-яичниковой системы перепроизводством мужских половых гормонов.

Вирильные формы подвергаются прогрессивной маскулинизации, быстрому развитию органов и повышенному выделению гормонов коры надпочечников. Девочки рождаются с кариотипом 46. Самцы этого вида подвергаются различной степени маскулинизации, от легкой гипертрофии клитора до полного слияния половых складок и формирования пениса и мошонки. Он формируется без каких-либо особенностей, в соответствии с типом самки.

У мальчиков ЗПР обычно не диагностируется сразу после рождения, так как гениталии визуально нормальные. Диагноз ставится между пятым и седьмым годом жизни при наличии признаков раннего полового созревания. Существует также неклассическая (поздняя) форма дефицита 21-гидроксилазы, которая характеризуется снижением активности фермента на 40-80% по сравнению с нормальными значениями.

Адреногенитальный синдром

Клинически болезнь проявляется в юношеском возрасте.

У девочек наблюдается умеренная гипертрофия клитора, уменьшение размеров матки, раннее формирование молочных желез, преждевременное закрытие зон роста скелета, нарушение менструального цикла, гирсутизм (рост волос у мужчин). Первая менструация наступает в возрасте 15-16 лет, затем цикл прерывается, появляется тенденция к олигоменорее (длительные интервалы между месячными).

Читайте также:
Красная волчанка — причины возникновения, симптомы, диагностика, лечение и осложнения

Мужские гормоны влияют на тело: более мужественные пропорции тела, широкие плечи, более узкий таз и короткие конечности. Нередко у пациентов позднее развивается бесплодие, а беременность может прерываться на ранних сроках. У мальчиков симптомом избытка андрогенов является раннее закрытие зон роста костей и уменьшение яичек.

Наиболее распространенным симптомом неклассической АГС является преждевременное выпадение волос на лобке и в подмышечных впадинах у детей как мужского, так и женского пола. Клинические признаки скрытой врожденной гиперплазии надпочечников не проявляются, но уровень предшественников кортизола в крови умеренно повышен. Некоторые авторы не отличают это состояние от других форм заболевания.

Код по МКБ-10

  • E25 Нарушения работы надпочечников.
  • E25.0 Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с ферментативными дефектами.
  • E25.8 Другие адреногенитальные расстройства.
  • E25.9 Неуточненная дисфункция надпочечников.

Фермент 21-гидроксилаза дефектен у 90% пациентов и вызван различными изменениями в гене CYP21, кодирующем этот фермент. Сообщалось о нескольких мутациях CYP21, которые приводят к дефекту P450c21. Встречается также точечная мутация с частичной активностью 21-гидроксилазы. При частичном дефиците этого фермента развивается простая форма заболевания, характеризующаяся вирусной инфекцией. 21-гидроксилаза участвует в синтезе кортизола и альдостерона и не участвует в синтезе половых стероидов. Кора надпочечников становится гиперпластической из-за прекращения синтеза кортизола. Это приводит к накоплению 17-OH прогестерона, предшественника кортизола. Избыток 17-OH-прогестерона преобразуется в андрогены. Плоды женского пола вирилизируются надпочечниковыми андрогенами – рождается девочка с ложным гермафродитизмом. Мужской гиперандрогенизм ответственен за преждевременное развитие вторичных половых признаков (синдром преждевременного полового развития).

Гиперпластическая кора надпочечников не может синтезировать кортизол и альдостерон в достаточном количестве из-за значительного дефицита 21-гидроксилазы. в этом случае на фоне гиперандрогенемии развивается синдром потери соли или надпочечниковая недостаточность – сольтеряющая форма болезни.

Неоклассический дефицит 21-гидроксилазы проявляется в препубертатном и пубертатном возрасте в виде адренархе, умеренного гирсутизма и нарушения менструальной функции у девочек. Мутации V281L и P30L вызывают легкую или умеренную вирилизацию.

Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром – это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, в основе которого лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. В настоящее время известно 7 форм адреногенитального синдрома (АС), или врожденной адреногенитальной дисфункции коры головного мозга (CAD), в зависимости от типа ферментного дефекта:

  1. Дефицит STAR;
  2. Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы);
  3. Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы;
  4. Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;
  5. Дефицит 21-гидроксилазы;
  6. Дефицит 11β-гидроксилазы;
  7. Дефицит оксидоредуктазы.
Читайте также:
Апоплексия яичника — причины, диагностика, формы и клинические рекомендации

Мутации в генах, кодирующих стероидную 21-гидроксилазу (CYP21, CYP21B, CYP21A2), являются начальным звеном в патогенезе адреногенитального синдрома и его гомологичного псевдогена (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P), который расположен в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA-DR на коротком плече хромосомы 6 (6p21.3). Из-за организации высоко гомологичных генов это приводит к частой рекомбинации между ними. Большинство описанных мутаций (90-95%) в свою очередь приводят к дефициту 21-гидроксилазы и обусловлены двумя типами рекомбинации между геном CYP21 и псевдогеном CYP21P. Первый механизм включает неравный кроссинговер во время мейоза, что приводит к частичной делеции гена CYP21 и замене большого фрагмента гена CYP21 на аналогичный фрагмент псевдогена CYP21P. Второй механизм – генная конверсия, включающая точечные мутации, обычно встречающиеся в псевдогене CYP21P, в активный ген CYP21.

Дефицит фермента 21-гидроксилазы приводит к снижению синтеза кортизола, который по механизму отрицательной обратной связи стимулирует надпочечник и приводит к гипертрофии надпочечников. В то же время эта ферментативная блокада вызывает чрезмерное накопление кортизола и предшественников андрогенов. Ниже приведена схема патогенеза ВДКН.

В клинической картине адреногенитального синдрома есть два основных симптома. Это, во-первых, надпочечниковая недостаточность из-за снижения синтеза кортизола и альдостерона и, во-вторых, гиперандрогенизм из-за повышенной выработки половых стероидов. На основании уровня активности фермента 21-гидроксилазы выделяют две классические формы АГС: солнечную и вирильную.

Солтерическая АГС характеризуется дефицитом минералокортикоидов и глюкокортикоидов. В первые дни после рождения отсутствие компенсаторных реакций может привести к тяжелому дегидратационному кризу из-за снижения реабсорбции натрия в почечных канальцах, а также к снижению артериального давления и CBC.

При мужской форме EAH снижается синтез только кортизола, что приводит к мышечной слабости, повышенной утомляемости и потемнению кожи, а также к другим симптомам гиперандрогении.

Женщины с гиперандрогенизмом в классической форме дефицита 21-гидроксилазы характеризуются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, тяжелой алопецией и гирсутизмом. Пациенты с женским кариотипом могут иметь мужской фенотип, если их вовремя не диагностировать. У мужчин этот синдром проявляется в виде бесплодия и умеренной или тяжелой формы акне.

Читайте также:
Диссеминированный туберкулез легких: пути заражения и диагностика

Существует также неклассическая форма АПП, называемая постпубертатным АПП. Он имеет наиболее благоприятный прогноз и не сопровождается специфическими клиническими симптомами. Синдром обычно начинается в период полового созревания или после пережитого стресса, например, беременности, раннего выкидыша, медицинского аборта и т.д. У женщин он проявляется в виде акне, позднего наступления менархе (15-16 лет). Цикл нерегулярный, с интервалами до 45 дней и более. Менструации скудные, молочные железы недоразвиты. Чем позже начало заболевания, тем менее выражены фенотипические проявления синдрома.

Основным осложнением АГС является бесплодие, причем чем раньше манифестация заболевания, тем меньше вероятность наступления беременности в будущем. Неклассическая форма заболевания характеризуется самопроизвольными выкидышами на ранних сроках беременности и возможностью развития ишемически-окклюзионной недостаточности во время родов.

Диагностика проводится лабораторными и инструментальными методами.

Уровень 17-OH-прогестерона. Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, предшественника кортизола, является основным признаком дефицита 21-гидроксилазы.

Содержание андростенедиона в сыворотке крови. Повышенные значения этого высокоспецифичного маркера подтверждают повышенную секрецию предшественников мужских половых гормонов.

Классические формы болезни характеризуются компенсаторной гиперсекрецией адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза.

Ультрасонографическое исследование яичников. Корковое вещество обнаруживает фолликулы на различных стадиях созревания, которые не достигают преовуляторного размера.

Молекулярно-генетическая диагностика. Тестирование гена CYP21 и выявление мутаций для определения формы и прогноза синдрома и вероятности рождения ребенка, страдающего этим заболеванием.

Для ГС со спартой характерно повышение уровня ренина в плазме крови.

Диагностика адреногенитального синдрома в Израиле

  • Сбор анамнеза
  • Клиническое обследование
  • Рентгенологическое обследование
  • Ультразвуковое обследование
  • Определение полового хроматина
  • Анализ мочи на 17-кетостероиды (повышенное выделение с мочой)
  • Эндокринное обследование
  • Гинекологическое обследование
  • Урологическое обследование
  • Онкологическое обследование и при необходимости другие специальные исследования

Лечение адреногенитального синдрома включает в себя пожизненную заместительную терапию глюкокортикоидами. Доза подбирается индивидуально, и ежедневно контролируется уровень кетостероидов в моче. Минералокортикоиды, а также хлорид натрия также вводятся в качестве растворителя. При гипертонической форме хлорид натрия ограничивают в рационе (не более 3 граммов в день). По желанию родителей или пациента наружные половые органы обрабатываются путем клиторидэктомии или вагинопластики. Психотерапия очень важна в лечении адреногенитального синдрома. Если лечение начато на ранней стадии, прогноз благоприятный на всю жизнь.

Читайте также:
Камни в почках — причины возникновения, признаки, симптомы, диагностика, лечение препаратами и удаление

Обратите внимание! Все поля в форме являются обязательными для заполнения. В противном случае мы не получим вашу информацию. Вы также можете использовать [email protected].

Извините. Ввод новых данных в эту форму больше невозможен.

Лечение в клиниках “АССУТА” и “ХАДАССА”

Интересует ли вас лечение в Израиле?

Среди лучших вариантов лечения в Израиле – крупные частные больницы “Ассута” в Тель-Авиве и “Хадасса” в Иерусалиме, которые предлагают высококлассное лечение у специалистов по доступным ценам.

С нашей помощью вы сможете найти решения проблем со здоровьем, а также исчерпывающую информацию о лучших израильских докторах.

В то же время синтез андрогена увеличивается, и в чувствительных тканях и органах появляются видимые признаки его воздействия. В случае умеренного снижения активности фермента дефицит минералокортикоидов не развивается, поскольку потребность организма в альдостероне почти в 200 раз ниже, чем в кортизоле. Только глубокий генетический дефект приводит к тяжелой клинической симптоматике в раннем возрасте. Патогенез заболевания при изменении структуры других участков ДНК аналогичен, но пусковым механизмом является изменение в других звеньях стероидогенеза.

Механизм возникновения адреногенитального синдрома

Адреногенитальный синдром возникает в результате наследования “аномальных” генов, вызывающих дефекты ферментных систем (наиболее распространенные – дефицит или недостаточность 21-гидроксилазы и 11-гидроксилазы; реже встречаются дефицит 18-гидроксилазы, 77-гидроксилазы, 20-22-десмолазы, 3-бета-ол-дегидрогеназы и другие), что приводит к снижению содержания кортизола и альдостерона в крови. В то же время образование половых гормонов в надпочечниках не нарушается. В результате снижения уровня кортизола в крови происходит стимуляция гипоталамо-гипофизарной системы по принципу обратной связи. В свою очередь, высокий уровень АКТГ способствует гиперплазии коры надпочечников, причем гиперплазия наблюдается в тех областях, где синтез гормонов не нарушен (в первую очередь андрогенов). В результате действия андрогенов образуются промежуточные продукты синтеза кортизола.

Отсутствие 21-гидроксилазы приводит к вирильной форме. В этом случае нарушается только синтез глюкокортикоидов; компенсация вирильной формы происходит за счет гиперплазии надпочечников, что приводит к скрытой надпочечниковой недостаточности. Гиперпродукция андрогенов, возникающая во время внутриутробного развития ребенка, приводит к андрогенизации половых признаков (вторичных) плода, в результате чего рождаются девочки с признаками ложного женского гермафродитизма (мошоночные половые губы, пенильный клитор), однако внутренние половые органы не подвержены влиянию андрогенов: яичники и матка обычно развиваются в пределах возрастной нормы. Для мальчиков нормальным является увеличение полового члена. Кроме того, наблюдается гиперпигментация наружных половых органов, ареолы вокруг сосков, кожных складок, анального отверстия.

Читайте также:
Диагностика и лечение флюороза зубов

Макросомия также является проявлением заболевания, обусловленного анаболическим действием избытка андрогенов, что приводит к увеличению массы тела и размеров новорожденных. Она может наблюдаться у представителей обоих полов. Дети с хроническими заболеваниями растут быстрее своих сверстников, начиная с рождения. Однако с 12-14 лет рост костей прекращается (трубчатые кости). В результате дети остаются низкорослыми, их тело непропорционально, а мышцы хорошо развиты (ребенок “Геркулес”).

Ранним проявлением адреногенитального синдрома является гирсутизм – избыточный рост волос на теле ребенка (появляется в возрасте от двух до пяти лет), в виде избыточного оволосения лица (борода, усы), лобной области, подмышечных впадин, груди, спины, конечностей. Это проявляется в результате перепроизводства андрогенов и реализации их эффектов.

С этим состоянием связана маскулинизация, которая возникает в результате повышения уровня андрогенов в крови на тканевых и клеточных мишенях. Как следствие, у генетически женского индивидуума развиваются мужские вторичные половые признаки. Маскулинизация проявляется гипотрофией или полной атрофией матки и молочных желез, нарушением менструального цикла или полным отсутствием менструаций (аменорея), телосложением мужского типа, изменениями в поведении (стремление к лидерству, видимость власти, увлечение техникой, мужские хобби и др. ), низкий тембр голоса.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: